La Guerra de la Triple Alianza (1864-1870) fue la contienda más sangrienta de América del Sur. Comenzó en diciembre de 1864, como una lucha armada entre el Paraguay y el Brasil. Pero en mayo de 1865, se aliaron al Brasil el Uruguay y la Argentina, y así quedó formada la Triple Alianza.
La guerra comenzó a causa de una intervención militar del Brasil, que invadió el Uruguay con su ejército. El Gobierno uruguayo pidió ayuda al Paraguay, cuyo presidente era el entonces general Francisco Solano López (1826-1870). López temió que la intervención militar brasilera fuese el primer paso para una ocupación definitiva del Uruguay, lo cual rompería el equilibrio del Río de la Plata y pondría en peligro la independencia del Paraguay. Por eso rechazó enérgicamente la intervención brasilera en el Uruguay; como su parecer no se tuvo en cuenta, López decidió atacar al Brasil. En aquel momento, el Gobierno del Paraguay y el del Uruguay eran aliados en contra el enemigo común, el imperio del Brasil, gobernado por el emperador Pedro II.
En diciembre de 1864, las tropas paraguayas invadieron Mato Grosso y en unos meses vencieron toda resistencia, ocuparon las principales ciudades del lugar y se apoderaron de una considerable cantidad de armas. Esta etapa del conflicto, llamada Campaña de Mato Grosso, terminó con una victoria paraguaya. El ataque a Mato Grosso tenía como objetivo proteger la retaguardia del Paraguay, que pensaba enviar tropas al Uruguay, para expulsar a los invasores brasileros. Sin embargo, para febrero de 1865, los brasileros comenzaron el sitio de Montevideo y controlaban los puntos estratégicos del Uruguay. El presidente uruguayo Atanasio Aguirre, amigo del Paraguay, fue reemplazado por Venancio Flores, amigo del Brasil. Aquello modificaba por completo el anterior entendimiento paraguayo-uruguayo.
Solano López decidió atacar Río Grande del Sur (Brasil) y pidió permiso para hacer pasar sus tropas por el territorio de Misiones al presidente argentino, Bartolomé Mitre. López consideraba que, si Mitre permitía el paso de la flota de guerra brasilera por el río Paraná, también debía permitir el paso del ejército paraguayo por Misiones; sin embargo, Mitre negó el permiso. López sospechó la existencia de un acuerdo entre el presidente argentino y el emperador brasilero, y decidió tomar la iniciativa. En marzo de 1865, el Congreso paraguayo declaró la guerra a la Argentina y concedió el grado de mariscal al general Francisco Solano López. El 13 de abril de 1865, la marina paraguaya se apoderó de embarcaciones de guerra argentinas ancladas en el puerto de Corrientes y ocupó Corrientes. El 1 de mayo del mismo año, los representantes del Brasil, la Argentina y el Uruguay firmaron el tratado de la Triple Alianza en Buenos Aires.
Con el ataque a Corrientes comenzó una segunda fase de la guerra, la campaña de Uruguayana, caracterizada por la ofensiva paraguaya en territorio argentino y brasilero. En mayo de 1865, el ejército paraguayo entró en la Argentina dividido en dos columnas: una de 12.500 hombres al mando del teniente coronel Antonio de la Cruz Estigarribia y otra de 25.000 hombres al mando del general Wenceslao Robles. La columna de Estigarribia llegó hasta el río Uruguay, y lo cruzó para internarse en el territorio de Río Grande del Sur (Brasil), donde marchó hacia el sur, bordeando el río Uruguay.
Estigarribia se apoderó de San Borja y otras ciudades brasileras, pero terminó su avance en la ciudad de Uruguayana, donde se rindió al ejército aliado en septiembre de 1865. La columna del general Robles marchó por la provincia de Corrientes con dirección al sur, bordeando el río Paraná, y llegó hasta la ciudad argentina de Goya en junio, mes en que tuvo lugar la batalla naval de Riachuelo, en que la flota paraguaya fue destruida por la brasilera. Robles sufrió contratiempos y no pudo continuar su avance más allá de Goya; en octubre retrocedió hasta llegar a las cercanías de Paso de Patria, donde cruzó el Paraná para regresar al Paraguay. Para finales de 1865, los soldados de Robles terminaron de cruzar el Paraná. A partir de entonces, Solano López adoptaría una estrategia defensiva, después de haber tomado la ofensiva en las campañas de Mato Grosso y Uruguayana.
En la siguiente fase de la guerra, la Campaña de Humaitá, las operaciones se desarrollaron mayormente en territorio paraguayo, en el actual departamento de Ñeembucú. Aquella fue la campaña más larga porque duró desde enero de 1866 hasta la caída de la fortaleza de Humaitá en poder de los aliados en agosto de 1868. Los aliados desembarcaron en territorio paraguayo sólo en abril de 1866, en un punto situado sobre el río Paraguay (al norte y a corta distancia de Paso de Patria) y avanzaron hacia el este, bordeando el Paraná bajo la protección de la flota de guerra brasilera, que dominaba los ríos.
A principios de mayo, los aliados fueron sorprendidos con un ataque paraguayo a su campamento de Estero Bellaco, que rechazaron sufriendo bajas considerables. El 24 de mayo se dio una gran batalla, la de Tuyutí, en que los paraguayos sufrieron grandes bajas al atacar las posiciones aliadas. En los meses siguientes se dieron las batallas de Yatayty Corá, Boquerón y Sauce, que no tuvieron consecuencias decisivas desde el punto de vista militar. Renunciando a la ofensiva, el ejército paraguayo construyó un sistema defensivo llamado Cuadrilátero, que constaba de trincheras, fosos, fortines y obstáculos, hasta hoy visibles en parte. El Cuadrilátero comprendía la fortaleza de Humaitá y las trincheras de Curupayty.
En septiembre de 1866 tuvo lugar la entrevista de Yatayty Corá, en que discutieron la posibilidad de la paz, pero sin llegar a un acuerdo, el mariscal López y el general Mitre, comandante de todas las fuerzas aliadas. El 22 de aquel mes, los paraguayos dirigidos por el coronel José Eduvigis Díaz obtuvieron una gran victoria en Curupayty, donde rechazaron un fuerte ataque aliados causando enormes pérdidas al atacante. Después de su derrota en Curupayty, los aliados permanecieron inactivos por el resto del año 1866. En febrero de 1867, Mitre cedió el mando superior de las fuerzas aliadas al marqués de Caxias, jefe brasilero. Mitre regresó a su país para enfrentar una insurrección de las provincias argentinas. Caxias comprendió que no podía romper las líneas defensivas paraguayas y por eso decidió cercarlas; su objetivo era aislar en el Cuadrilátero a López, con el grueso del ejército paraguayo, y así emprendió una serie de maniobras envolventes. En 1867 no hubo grandes batallas (como en 1866), aunque sí numerosos enfrentamientos. López mantenía su posición en el Cuadrilátero; los aliados trataban de aislarlo del resto del país. El 15 de agosto de 1867, los acorazados brasileros pasaron frente a Humaitá y comprobaron que los cañones de Humaitá no podían perforar sus corazas. En febrero de 1868, los acorazados brasileros pasaron de nuevo frente a Humaitá; dos acorazados llegaron hasta Asunción, efectuaron unos disparos y bajaron el río de nuevo. En marzo de 1868, estaba a punto de completarse el cerco del Cuadrilátero. Para no quedar cercado, López abandonó el Cuadrilátero sin que el enemigo lo advirtiera. En una hábil maniobra, cruzó el río Paraguay con el grueso del ejército por la noche; marchó por el Chaco (hoy argentino) hacia el norte y volvió a cruzar el río Paraguay para acampar en San Fernando (cerca de la confluencia del río Tebicuary con el río Paraguay). En Humaitá, para demorar el avance del enemigo, López dejó una guarnición de 3.000 hombres, que resistió con valor hasta el 5 de agosto de 1868. Con la caída de Humaitá y la captura de sus defensores, los aliados podían seguir su avance hasta Asunción. En aquel tiempo, para llegar a Asunción desde el sur de la Región Oriental, había dos caminos: el que bordeaba el río Paraguay y el antiguo camino jesuítico de las Misiones.
Hasta agosto de 1868, el teatro de las operaciones había sido Ñeembucú. En el resto del país no se habían visto acciones militares de importancia. Sin embargo, en todo el Paraguay se sentían los efectos de la guerra. Para 1867, los cultivos eran solamente el 30% de lo que habían sido al comenzar las hostilidades. Sumadas al hambre y las penurias, varias enfermedades graves (como el cólera) habían diezmado a la población civil. Para colmo, se denunció una conspiración en el nuevo campamento de López, el de San Fernando. Esa conspiración, llamada conspiración de San Fernando, llevaría a la ejecución de numerosas personas, incluyendo Benigno López y Juliana Insfrán (hermano y prima de Francisco Solano López).
La Campaña de Pykysyry fue breve: duró desde comienzos de agosto de 1868 hasta fines de diciembre de 1868 y terminó con la destrucción del ejército paraguayo en la batalla de Lomas Valentinas. En agosto, López levantó su campamento de San Fernando para marchar al norte, y acampar de nuevo al norte del arroyo Pykysyry. Caxias comprendió que el Pykysyry y las trincheras paraguayas no podían atacarse de frente, y por eso decidió un ataque por la retaguardia: cruzó el río Paraguay y marchó por el Chaco, para desembarcar en San Antonio el 3 de diciembre de 1868. Desde San Antonio, Caxias pretendía atacar al ejército paraguayo en un punto que no estaba fortificado. Entonces Solano López envió al general Bernardino Caballero para detener a Caxias. Caballero lo enfrentó en las batallas de Ytororó y Abay, donde los paraguayos fueron derrotados, pero se cumplió el objetivo de detener el avance del enemigo. Después de reorganizar sus fuerzas, Caxias atacó el campamento paraguayo de Lomas Valentinas el 21 de diciembre; la batalla duró siete días y terminó con la destrucción del ejército paraguayo. Sin embargo, Solano López pudo escapar con algunas docenas de soldados y llegó a Cerro León. En los primeros días de enero de 1869, los aliados entraron en Asunción y la saquearon. Caxias, disgustado por la mala conducta de sus tropas, a las que no podía controlar, dio por terminada la guerra y viajó a Río de Janeiro. Le sucedió como comandante el conde D’Eu, yerno del emperador Pedro II.
La Campaña de las Cordilleras duró desde enero de 1869 hasta marzo de 1870. Más que una campaña militar en sentido estricto, fue un enfrentamiento entre un ejército bien armado (el aliado) y las fuerzas irregulares de la resistencia paraguaya. En las Cordilleras, López consiguió formar un nuevo ejército de unos 12.000 efectivos, en su mayoría ancianos y menores de edad. Aunque mal armados y mal alimentados, los combatientes paraguayos contaban con la ventaja del terreno. En Azcurra (cerca de Caacupé), López trazó una línea de trincheras capaz de resistir un ataque frontal. El nuevo jefe aliado, el conde D’Eu, no la atacó, sino que marchó hacia el sur y el este, y luego giró para atacar Piribebuy, que tomó en agosto de 1869; si hubiera continuado el ataque, D’Eu hubiera podido caer sobre Caacupé, donde se encontraba López con su reducido ejército. Pero el jefe brasilero no se caracterizaba por la pericia militar ni el respeto a las leyes de la guerra: cometió crueldades contra los prisioneros y la población civil, pero dejó que López escapara hacia Curuguatay. Cuando reiniciaron las operaciones, los aliados enfrentaron un ejército de niños dirigido por el general Caballero en Acosta Ñu; la matanza y la conscripción de menores no honran a los combatientes. Prosiguiendo la retirada, López llegó hasta Cerro Corá con algunos centenares de combatientes; allí fue atacado y muerto el 1 de marzo de 1870.
Posiblemente, la Guerra de la Triple Alianza fue la primera guerra total de la historia contemporánea. En 1870, el Paraguay estaba arrasado. Su población, estimada en 500.000 habitantes al comenzar el conflicto, había quedado reducida a la mitad. La agricultura y la ganadería habían desaparecido. El ganado vacuno, estimado en más de dos millones de cabezas, no llegaba a 15.000 en 1870 (en su mayoría, animales baguales). El país debía importar artículos básicos (p. e., porotos, papas) porque no producía nada; por otra parte, tampoco con qué pagar las importaciones; a falta de moneda nacional, circulaban las extranjeras. Se destruyeron las obras de infraestructuras y sistemas de comunicación, como la fundición de hierro de Ybycui, el arsenal, el astillero, el ferrocarril. Las tropas brasileras ocuparon el país hasta 1876; las argentinas, hasta 1879. Para entonces, el Paraguay había cedido a la Argentina el territorio chaqueño comprendido entre los ríos Pilcomayo y Bermejo y el territorio misionero situado al sur del río Paraná. Al Brasil había cedido el territorio comprendido entre el río Blanco y el río Apa.
